上一期我們聊到了胰島素極其結(jié)構(gòu)是如何被發(fā)現(xiàn)的，那么這一期我們再來聊聊1~4代胰島素吧。
第一代胰島素--動物胰島素
也就是上一期所說的1921年由班廷等人首次發(fā)現(xiàn)(點(diǎn)此查看：知識胰島素的發(fā)展歷程（一）)，次年開始運(yùn)用于臨床。20世紀(jì)80年代，用于臨床的第一代胰島素幾乎都是動物中提取的，故稱為動物胰島素。不同動物的胰島素組成均有所差異，豬與人的胰島素結(jié)構(gòu)最為相似，只有B鏈羧基端的一個(gè)氨基酸不同，所以臨床常用的動物胰島素為豬胰島素。
優(yōu)點(diǎn)：
補(bǔ)充外源性胰島素，控制血糖，來源廣泛，價(jià)格便宜。
缺點(diǎn)：
與人胰島素結(jié)構(gòu)不一致，易發(fā)生過敏反應(yīng)，易誘發(fā)胰島素抗體出現(xiàn)。
臨床劑型及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：
現(xiàn)在應(yīng)用于臨床的動物胰島素主要有普通胰島素、低精蛋白鋅胰島素、精蛋白鋅胰島素以及預(yù)混動物胰島素。
1.普通胰島素(RI):為短效胰島素，不含任何延遲吸收的成分；
2.中性精蛋白鋅胰島素(NPH):即低精蛋白鋅胰島素，為中效胰島素，是胰島素與精蛋白及鋅的結(jié)合制劑。精蛋白使胰島素釋放變緩，吸收速度變慢，繼而維持時(shí)間較長，加鋅使藥物穩(wěn)定；
3.精蛋白鋅胰島素(PZI)：為長效胰島素。
第二代胰島素--基因工程人胰島素
20世紀(jì)80年代，丹麥的諾和諾德公司率先開始了通過基因工程，開始了人胰島素的工業(yè)化生產(chǎn)。制造出大量高純度的合成人胰島素，動物胰島素時(shí)代由此結(jié)束。
優(yōu)點(diǎn)：
免疫原性大大降低，過敏反應(yīng)及其他副作用減少;效價(jià)強(qiáng);皮下注射吸收相對動物胰島素較快，作用時(shí)間較短。
缺點(diǎn)：
不能更好的模擬生理性胰島素分泌;需餐前半小時(shí)注射，控制餐后血糖不理想，易發(fā)低血糖;皮下注射吸收和起效慢;NPH作用有峰值，存在變異性，作用時(shí)間不能覆蓋全天。
臨床劑型：
1.生物合成人胰島素(諾和靈R、甘舒霖R、優(yōu)泌林、優(yōu)思靈、蘇泌啉)；
2.中性低精蛋白鋅人胰島素(諾和靈N、甘舒霖N、優(yōu)泌林)；
3.預(yù)混基因工程人胰島素(諾和靈系列、甘舒霖系列、優(yōu)泌林系列)。
第三代胰島素--人胰島素類似物
20世紀(jì)90年代，人類利用基因工程對人胰島素的氨基酸序列及結(jié)構(gòu)進(jìn)行了局部修飾，合成了人胰島素類似物。人胰島素類似物根據(jù)作用時(shí)間可分為速效(超短效)、長效以及預(yù)混。
優(yōu)點(diǎn)：
更符合生理性胰島素分泌;更好的控制血糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低;注射時(shí)間更靈活、方便。
缺點(diǎn)：
仍有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是夜間低血糖。
臨床劑型及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：
速效胰島素類似物(IA)：賴脯胰島素(優(yōu)泌樂)和門冬胰島素(諾和銳)；
長效胰島素類似物：甘精胰島素(來得時(shí))和地特胰島素(諾和平)。
1.甘精胰島素將兩個(gè)精氨酸分別加到B鏈31位和B鏈32位，在A鏈21位的天門冬酰胺為甘氨酸取代，此種結(jié)構(gòu)使得六聚體結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，且等電點(diǎn)改變，在中性環(huán)境中沉淀，酸性環(huán)境中溶解，從而延緩吸收；
2.地特胰島素去除了B30位氨基酸，并在B29位的賴氨酸上連接了1個(gè)14碳游離脂肪酸鏈，使其能夠和循環(huán)中的白蛋白可逆性結(jié)合，穩(wěn)定發(fā)揮作用。其延長作用機(jī)制主要源于兩個(gè)方面：一是其自身的聚集作用，二是與白蛋白的可逆性結(jié)合。
第四代胰島素--超長效人胰島素類似物
代表為德谷胰島素，由丹麥諾和諾德公司研發(fā)，于2012年10月在日本上市，批準(zhǔn)治療1、2型糖尿病。2015年9月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新藥德谷胰島素注射劑上市，商品名為Tresiba。
優(yōu)點(diǎn)：
長效，每日任意時(shí)間注射，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小，夜間重度低血糖發(fā)生率較甘精胰島素顯著減少53%。
結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：
德谷胰島素被設(shè)計(jì)為多個(gè)六聚體的混合體，通過改變?nèi)艘葝u素分子的一個(gè)氨基酸，即去掉其B鏈第30位氨基酸，再通過1個(gè)谷氨酸連接子，將1個(gè)16碳脂肪二酸的側(cè)鏈連接到B29位上。另外在德谷胰島素的制劑中，添加苯酚、鋅，使各個(gè)六聚體相互作用結(jié)合，形成穩(wěn)定的多六聚體，從而達(dá)到緩慢釋放進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的目的。
參考文獻(xiàn)
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